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由2011年真實國際犯罪事件「湄公河案件」改編，兩艘商船在湄公河金三角流域遇襲，船上13名船員全部遇難，並在船上發現90萬粒毒品。這宗槍殺13名船員的血腥冤案，掀起了《湄公河行動》的序幕。

「金三角」是世界三大毒品來源地之一，處於泰國、緬甸及老撾（寮國）等地交界，形成三不管地帶。湄公河發生重大慘案，引起各國關注，一場的國際級風暴儼然一觸即發！由金馬影帝張涵予飾演特別行動小組的隊長－高剛，率領一票高手展開追查，從非比尋常的犯罪手法裡，察覺背後更有重重陰謀牽動這一切。另一方面，彭于晏飾演的金三角區域茶園老闆－方新武，也在此刻啟動他另外一個不為人知的身份—臥底情報員，亦出動自己的線人，展開抽絲剝繭的追查。

兩組人馬共同追出幕後主腦是金三角新毒梟教父－糯卡，擁有非常強大的武裝勢力與手下。泰國丶老撾（寮國）丶中國和緬甸等國各自緝拿糯卡，各國之間更有不成文的共識：「哪個國家先捉到糯卡就有權審判他！」。於是一場跨國競爭的的掃毒行動全面展開，在情報員方新武（彭于晏飾）與隊長高剛（張涵予飾）聯合隊伍雙管齊下，方新武爭取與糯卡交易的機會，引蛇出洞；而高剛隊伍則搶攻糯卡的巢穴。於此之際，方新武的情報卻令自己與高剛的隊員們身陷險境，而方新武擔任情報員的真正目的也逐漸浮現，意外陷入公私難明的痛苦糾結中。高剛與隊員們在毒梟採取多起激烈的恐怖行動的威嚇下，身處火線前線的湄公河與多方人馬的夾擊下，完成直搗金三角犯罪核心並緝拿首腦的艱鉅任務。